Computational Systems Biology

Nous développons des approches mathématiques pour l'apprentissage et l'analyse de modèles mécanistes de systèmes biologiques à différents niveaux d'organisation, en mettant l'accent sur les interactions hôte-pathogène dans plusieurs maladies infectieuses (paludisme, VIH) et sur le cancer.
La modélisation mathématique des systèmes biologiques, dans toute leur complexité, est un défi de taille. Afin de faire face à cette complexité, nous développons des méthodes rigoureuses et automatisées pour générer des hiérarchies de modèles simplifiés qui ne conservent, à chaque échelle, que les processus et composants essentiels. Nos approches de modélisation apportent des solutions à de nombreux problèmes en biologie fondamentale et en médecine.
Nous développons également de nouvelles méthodes d'IA pour extraire des informations à partir de données biologiques. Notre vision dans ce domaine est de combiner des modèles de «boîte noire» basés sur les données avec des modèles de «boîte blanche» axés sur les connaissances, au sein d'approches d'IA hybrides.

Thème 1 :

Grands réseaux de régulation : des interactions moléculaires à la fonction biologique

Nous développons des méthodes mathématiques pour construire et analyser des grands réseaux biochimiques impliqués dans la signalisation et dans le métabolisme cellulaires. Ces réseaux sont des grands systèmes de molécules (ADN, ARN, protéines, petites molécules) en interaction, dont on étudie la dynamique dans l’espace et dans le temps. Même si nos approches s’appliquent au fonctionnement des mécanismes de régulation de tous les organismes, nous accordons une importance particulière aux études des réseaux de régulation dans les organismes eucaryotes supérieurs, importants pour les problèmes de santé humaine. Pour améliorer l’efficacité de nos méthodes mathématiques nous exploitons des propriétés notables des réseaux de régulation biologiques telles que la modularité, la nature multi-échelle et la robustesse.

Quelques applications de nos approches : i) les réseaux de signalisation et le cancer (tumeur d’Ewing, cancer du col de l’utérus) ; ii) la modélisation hybride du cycle cellulaire ; iii) les modèles intégrés du métabolisme des lipides dans plusieurs espèces (échanges et synthèse d’acides gras dans le foie chez la souris, synthèse des phospholipides chez Plasmodium falciparum) ; iv) la canalisation des premiers stades du développement de la Drosophile ; v) la robustesse des réseaux de régulation complexes ; vi) les réseaux stochastiques.

Thème 2 : 

Modélisation hiérarchique : de la molécule individuelle et des interactions moléculaires à la cellule virtuelle.

Cet axe représente une synthèse des axes 1 et 2. En combinant les descriptions à différentes échelles, nous intégrons les processus physiques et les réseaux de régulation dans des modèles encore plus réalistes de processus cellulaires. Notre méthodologie, qui peut être appelée modélisation hiérarchique, est basée sur des méthodes de réduction et de conversion de modèle. En mettant des bases théoriques solides pour la modélisation hiérarchique, nous contribuons à l’effort plus large au niveau international qui vise la modélisation intégrée de cellules et tissus biologiques virtuels.

 Quelques projets

 Méthodes formelles pour la biologie des systèmes (projet SYMBIONT) https://systems-biology-lphi.cnrs.fr/formal/

 Dynamique stochastique de l'expression génétique https://systems-biology-lphi.cnrs.fr/stochastic/

 Méthodes d'apprentissage et IA pour la biologie des systèmes https://systems-biology-lphi.cnrs.fr/AI/

 Hétérogénéité et résistance au traitement des cancers https://systems-biology-lphi.cnrs.fr/cancer//

 Aspects moléculaires de l'infection https://systems-biology-lphi.cnrs.fr/infection/

• K. Tantale, E. Garcia-Oliver, A. L’Hostis, Y. Yang, MC. Robert, T. Gostan, M. Basu, A. Kozulic-Pirhern JC. Andrau, F. Muller, E. Basyuk*, O. Radulescu*, E. Bertrand*. Stochastic pausing at latent HIV-1 promoters generates transcriptional bursting. 2020, in revision Nature Communications. *corresponding authors. Bioarxiv doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.25.265413.
• M.Dejean, VL. Pimmett, C. Fernandz, A. Trullo, E. Bertrand, O. Radulescu, M. Lagha. Quantitative imaging of transcription in living Drosophila embryos reveals the impact of core promoter motifs on promoter state dynamics. 2020, in revision Nature Communications.
• N.Kruff, C.Lueders, O.Radulescu, T.Sturm, S.Walcher. Algorithmic Reduction of Biological Networks with Multiple Time Scales, 2020, in review Mathematics in Computer Science. https://arxiv.org/abs/2010.10129
• M. Buffard, A. Naldi, M. Deckert, RM. Larive, O. Radulescu, PJ Coopman. The comparison of Syk signaling networks reveals the potential molecular determinants of its tumor promoter or suppressor functions. 2020, in review Biomolecules.
• GCP. Innocentini, A. Hodgkinson, F. Antoneli, A. Debussche, O.Radulescu. Pushforward method for piecewise deterministic biochemical simulations. 2020, in review Theoretical Computer Science, Elsevier. https://arxiv.org/pdf/2009.06577.pdf
• O.Radulescu. Tropical Geometry of Biological Systems. Invited talk CASC 2020, LNCS 12291, Springer Nature. https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02949563/file/CASC%283%29.pdf
• H.Rahkooy, O.Radulescu, T.Sturm. A Linear Algebra Approach for Detecting Binomiality of Steady State Ideals of Reversible Chemical Reaction Networks. CASC 2020, LNCS 12291, Springer Nature. https://arxiv.org/pdf/2002.12693.pdf
• A. Desoeuvres, G. Trombettoni, O. Radulescu, Interval Constraint Satisfaction and Optimization for Biological Homeostasis and Multistationarity. CMSB 2020, LNBI 12314, Springer Nature. https://www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2020/05/15/2020.05.14.095315.full.pdf
• N.Theret, J.Feret, A.Hodgkinson, P.Boutillier, P.Vignet, O.Radulescu. Integrative models for TGF-b signalling and extracellular matrix. In Biology of Extracellular Matrix 7, 2020, Springer Nature, ISBN-13: 978-3030583293. https://hal.inria.fr/hal-02458073/document

• Kenneth A Barr, John Reinitz, Ovidiu Radulescu. An in silico analysis of robust but fragile gene regulation links enhancer length to robustness. Plos Comp. Biol. 2019, 15 (11): e1007497. https://journals.plos.org/ploscompbiol/article?rev=2&id=10.1371/journal.pcbi.1007497
• J. Dufourt, M. Baellec, O. Messina, A. Trullo, C.Favard, O. Radulescu, M. Lagha. Zelda, le maestro du réveil du génome zygotique. Médecine/sciences 2019, 35 (11) : 821-841.
• Marion Buffard, Aurélien Naldi, Ovidiu Radulescu*, Peter J. Coopman*, Romain M. Larive*, Gilles Freiss*. Network Reconstruction and Significant Pathway Extraction Using Phosphoproteomic Data from Cancer Cells. Proteomics, 2019, 19 (21-22) : 1800450. *equal contribution. https://www.researchgate.net/profile/Ovidiu_Radulescu2/publication/335561936_Network_reconstruction_and_Significant_Pathway_Extraction_Using_Phosphoproteomic_Data_From_Cancer_Cells/links/5dea041c92851c83646575b3/Network-reconstruction-and-Significant-Pathway-Extraction-Using-Phosphoproteomic-Data-From-Cancer-Cells.pdf
• GCP Innocentini, F Antoneli, A Hodgkinson, O Radulescu. Effective computational methods for hybrid stochastic gene networks. LNCS, 2019, 11773:60-77. https://arxiv.org/pdf/1905.00235.pdf
• O.Radulescu and A.Devenyi. Is biological randomness a statistical physics concept? LINKs series, 2019, 120-123. https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02532029/document
• Russel Bradford, James H Davenport, Matthew England, Hassan Errami, Vladimir Gerdt, Dima Grigoriev, Charles Hoyt, M Kosta, Ovidiu Radulescu, Thomas Sturm, Andreas Weber. Identifying the Parametric Occurrence of Multiple Steady States for some Biological Networks. Journal of Symbolic Computation, 2019, 98:84-119. https://arxiv.org/pdf/1902.04882.pdf
• Arran Hodgkinson, Laurent Le Cam, Dumitru Trucu, and Ovidiu Radulescu, Spatio-Genetic and Phenotypic Modelling Elucidates Resistance and Re-Sensitisation to Treatment in Heterogeneous Melanoma, Journal of Theoretical Biology, 2019, 466:84-105.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/463877v1.abstract
• Satya Swarup Samal, Jeyashree Krishnan, Ali Hadizadeh Esfahani, Christoph Lüders,Andreas Weber and Ovidiu Radulescu, Metastable regimes and tipping points of biochemical networks with potential applications in precision medicine, in Automated Reasoning for Systems Biology, Pietro Lio and Paolo Zuliani etds., 2019, Springer, pp 269-295.

• M  Bellec, O Radulescu, M Lagha, Remembering the past: mitotic bookmarking  in a developing embryo. Current Opinion in Systems Biology (2018) 11,  41-49. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S245231001830057X
• AW  F. Boulier, F. Fages, O. Radulescu, S. Samal, A. Schuppert, W. Seiler,  T, The SYMBIONT Project: Symbolic Methods for Biological Networks, F1000  Research 7, 1341. ACM Communications in Computer Algebra 2019, 52:67-70
• J  Dufourt, A Trullo, J Hunter, C Fernandez, J Lazaro, M Dejean, L  Morales, K N Schulz, C.Favard, M.M. Harrison, O. Radulescu, M. Lagha.  Temporal Control of Transcription by Zelda in living Drosophila embryos,  Nature Communications, 2018, 9 (1): 5194. https://www.nature.com/articles/s41467-018-07613-z
• A  Hodgkinson, G Uzé, O Radulescu, D Trucu. Signal propagation in sensing  and reciprocating cellular systems with spatial and structural  heterogeneity. Bulletin of mathematical biology, (2018) 1-37. https://arxiv.org/abs/1802.10176
• A  Hodgkinson, O Radulescu. An in silico spatio-structural mathematical  model for plastic drug resistance in heterogeneous melanoma  subpopulations. Cancer Research (2018) 78 (10), 69-70
• G  Innocentini, A Hodgkinson, O Radulescu. Time Dependent Stochastic mRNA  and Protein Synthesis in Piecewise-deterministic Models of Gene  Networks. Frontiers in Physics. (2018) 6, 46. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphy.2018.00046/full
• Vigneron  S, Sundermann L, Labbé JC, Pintard L, Radulescu O, Castro A, Lorca T.  Cyclin A-cdk1 Dependent Phosphorylation of Bora Is the Triggering Factor  Promoting Mitotic Entry. Developmental Cell. (2018) Jun  4;45(5):637-650.e7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580718303629

Sanchez A., Cattoni D., Walter J.-C., Rech J., Parmeggiani A., Nollmann M., Bouet J.-Y. (2015) Stochastic Self-Assembly of ParB Proteins Builds the Bacterial DNA Segregation Apparatus, Cell Systems, vol. 1 p.163-173

Golushko I.Y., Rochal S.B., Parmeggiani A., Lorman V.L. (2015) Instabilities and shape variation phase transitions in tubular lipid membranes, arXiv preprint arXiv :1501.00258

Baiesi M., Carlon E., Parmeggiani A. (2015) Fundamental Problems in Statistical Physics XIII Special Issue, Physica A Statistical Mechanics and its Applications 418, 1-5
Ciandrini L. (2015) Molecular motors with a stepping cycle: from theory to experiments.  Proceedings of Traffic and Granular Flow '13, pp 619-627, Springer

Samal S.S., Grigoriev D., Fröhlich H., Radulescu O. (2015): Analysis of reaction network systems using tropical geometry. In: V.P. Gerdt, W. Koepf, W.M. Seiler, E.V. Vorozhtsov (eds.) Computer Algebra in Scientific Computing, 17th International Workshop (CASC 2015), Lecture Notes in Computer Science, vol. 9301, pp. 422--437. Springer, Aachen, Germany

Radulescu O., Vakulenko S., Grigoriev D. (2015) : Model reduction of biochemical reactions networks by tropical analysis methods. Mathematical Models of Natural Phenomena 10(3), 124-138

Fardin M-A., Radulescu O., Morozov A., Cardoso O., and Lerouge S..  (2015) Stress diffusion in shear banding wormlike micelles. Journal of Rheology, in press

Radulescu O., Samal S.S., Naldi A., Grigoriev D. and Weber A. (2015) Symbolic dynamics of biochemical pathways as finite state machines. 13th International Conference (CMSB 2015), Lecture Notes in Computer Science, in press.

- 2014 Publications -

Ciandrini L., Neri I., Walter J.C., Dauloudet O., Parmeggiani A., Motor protein traffic regulation by supply-demand balance of resources. Physical Biology 11 (2014), 056006-1/17, selected as the Physical Biology Highlights of 2014, http ://iopscience.iop.org/1478-3975/page/Highlights-of-2014

Rohani N., Parmeggiani A., Winklbauer R., Fagotto F. Variable Combinations of Specific Ephrin Ligand/Eph Receptor Pairs Control Embryonic Tissue Separation PLoS Biology 12 (2014), e1001955-1/21, Synopsis by R. Robinson,“Bind and Separate : How Ephrins and Their Receptors Create Tissue Boundaries”, PLoS, Biol 12 (2014), e1001956.

Ciandrini L., Romano M.C., Parmeggiani A., Stepping and crowding of molecular motors : statistical kinetics from an exclusion process perspective - Biophysical Journal 107 (2014), 1176-1184

Parmeggiani A., Neri I., Kern N. (2014) Modelling Collective Cytoskeletal Transport and Intracellular Traffic - The Impact of Applications on Mathematics - 1-25

Noel V., Grigoriev D., Vakulenko S., Radulescu O. (2014) Tropical and Idempotent Mathematics and Applications, Contemporary Mathematics vol. 616, chap. Tropicalization and tropical equilibration of chemical reactions. American Mathematical Society.

Soliman S., Fages F., Radulescu O. (2014) : A constraint solving approach to model reduction by tropical equilibration. Algorithms for Molecular Biology 9(1), 24.

- 2013 Publications -

Raguin A.,  Parmeggiani A., Kern N. (2013) Role of network junctions for the totally asymmetric simple exclusion process Physical Review E 88 - 042104-1/15

Neri I., Kern N., Parmeggiani A. (2013) Exclusion processes on networks as models for cytoskeletal transport New Journal of Physics 15 -  085005-1/54 ; Focus on Soft Mesoscopics : Physics for Biology at a Mesoscopic Scale

Fargier G., Favard C., Parmeggiani A., Sahuquet Q., Mérezègue F., Morel A., Denis M., Molinari N., Mangeat P.H., Coopman P.J., Montcourrier P.I. (2013) Centrosomal targeting of Syk kinase is controlled by its catalytic activity and depends on microtubules and the dynein motor, FASEB J. 27 109-122;

Neri I., Kern N., Parmeggiani A. (2013) Modelling intracellular traffic : an interplay between passive diffusion and active transport,Phys. Rev. Lett. Phys. Rev. Lett. 110. 098102;

Turci F., Parmeggiani  A., Pitard E., Romano  M. C., Ciandrini  L.,  (2013) Transport on a Lattice with Dynamical Defects, Phys. Rev. E 87. 012705-1/8

Innocentini G.C.P., Forger M., Ramos A.F., Radulescu O., Hornos J.E.M. (2013) Multi-modality and flexibility of stochastic gene expression. Bulletin of Mathematical Biology, 75:2600-30.

Noel V., Vakulenko S., Radulescu O.  (2013) A hybrid mammalian cell cycle model. Electronic Proceedings in Theoretical Computer Science - 125: 68-83.

Sen P., Vial H.J., Radulescu O. (2013) Kinetic modelling of phospholipid synthesis in Plasmodium knowlesi unravels crucial steps and relative importance of multiple pathways. BMC Systems Biology, 7:123.