Cytokines, évolution et mise en place de l’immunité (G. Lutfalla)

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Les organismes vertébrés sont soumis en permanence à des menaces provenant de leur environnement. Pour survivre, ils ont mis au point un système immunitaire extrêmement complexe capable de reconnaître une multitude de signaux de danger émis lors de l'invasion par des microorganismes étrangers ou produits de manière endogène dans un contexte pathologique. Si le système immunitaire contribue efficacement à éliminer ces menaces, une réponse immunitaire exacerbée peut à l'inverse entraîner une inflammation excessive, des lésions tissulaires et éventuellement des maladies.
Comprendre comment les effecteurs cellulaires et moléculaires du système immunitaire reconnaissent ces menaces, comment les cellules immunitaires sont reprogrammées pour combattre efficacement le danger et comment ces processus peuvent être contrôlés pour ne pas nuire à l'hôte, sont les principales questions auxquelles notre équipe tente d'apporter une réponse. Pour relever ce défi, nous avons mis en place une stratégie multidisciplinaire allant de l'étude de ces mécanismes à l'échelle moléculaire, grâce à des approches biochimiques et structurales, jusqu'à des investigations sur un organisme entier, le poisson zèbre, en visualisant ces processus par imagerie en direct chez la larve de poisson.

Actualités

Félicitations à Mai Nguyen-Chi qui est lauréate de l'ANR JCJC 2019!

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Activités de recherche

Thème 1: Activation des cellules immunitaires

Responsables : Dr. Georges LUTFALLA et Dr. Mai NGUYEN CHI

L’immunité innée constitue la première ligne de défense de l’organisme pour déjouer les pathogènes. Facilement manipulable, d’un point de vue génétique et embryologique, le zebrafish s’est révélé être un système modèle puissant pour étudier les réponses aux blessures et aux infections. La transparence de sa larve nous permet de visualiser les cellules immunitaires, tels que les neutrophiles et les macrophages, à l’échelle d’une cellule individuelle en temps réel.
Notre groupe utilise la larve de zebrafish pour comprendre comment les phagocytes se différencient et se défendent face aux microorganismes.

Thème 2: Signaux de danger et inflammation chronique

Responsable : Dr. Laure YATIME

L'inflammation est une réaction naturelle générée par notre système immunitaire en réponse à une aggression externe ou interne. Un organisme en bonne santé est généralement capable de la stopper et de rétablir l'homéostasie lorsque la menace est éliminée. A l'inverse, une inflammation incontrôlée devient délétère pour l'organisme et peut causer des dommages graves, conduisant potentiellement à une maladie ou exacerbant une pathologie sous-jacente si l'inflammation devient chronique.
Nous nous intéressons aux acteurs moléculaires du système immunitaire inné dont l’activation excessive par des signaux de danger pathogènes ou endogènes entraîne une inflammation chronique liée à des pathologies humaines telles que les maladies hémolytiques, les maladies inflammatoires chroiques de l'intestin ou encore les cancers. Nos travaux ont pour but de comprendre comment la reconnaissance de ces signaux de danger par des récepteurs immuns spécifiques engendre une réponse pro-inflammatoire favorisant la progression de ces pathologies. Pour ce faire, nous utilisons une approche multidisciplinaire combinant la biochimie, la biologie cellulaire, la biologie structurale et la modélisation in vivo chez le poisson zèbre.

Thème 3: Lymphopoïèse

Responsable : Dr. Paul GUGLIELMI

Les similarités de la lymphopoïèse des mammifères et des poissons permettent l'identification de patrons de différenciation et de mécanismes robustes conservés au cours de l'évolution. Nous avons établi, chez le Danio, des lignées transgéniques fluorescentes identifiant les lymphocytes B à toutes les étapes de leur maturation, permettant de tirer parti des avantages de ce modèle en termes d'imagerie sur animaux vivants. L'imagerie confocale a permis d'établir que la lymphopoïèse B du Danio se fait selon deux voies principales:
1/ une vague primitive provenant, à partir de 2 jpf, de bourgeons hémogéniques à la surface du sac vitellin et
2/ une vague définitive, dépendante de cellules souches conventionnelles, prenant place dans le tissu hématopoïétique caudal puis dans le rein céphalique.
Nous complétons notre travail d'imagerie par l'analyse du transcriptome des lymphocytes B au cours de leur maturation. Nous cherchons à développer des protocoles d'analyse sur cellules individuelles isolées. Une approche du répertoire anticorps par RNA-Seq complète cette étude.

Thème 4: Dynamique des Introns

Responsables : Dr. Georges LUTFALLA et Dr. Clement METTLING

Les introns marquent les gènes de métazoaires, mais leur rôle dans l’évolution des génomes suscite un débat: Selfish ? exon shuffling ? Leur conservation dans la plupart des espèces prouve leurs extrême stabilité́. L’existence d’espèces indépendantes et éloignées échappant à cette règle prouve qu’ils peuvent bouger et suggère que les autres métazoaires possèdent un mécanisme actif empêchant cette dynamique.
D’après les théories de Walter Gilbert, les introns sont perdus par recombinaison homologue avec des cDNA reverse transcrits. Nous étudions la dynamique du génome dans un modèle de souris qui accumule des produits de reverse-transcription et qui favorise les recombinaisons homologues.

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Responsable

Georges Lutfalla
Georges LUTFALLA
DR1 CNRS
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THÈME 1
Activation des cellules immunitaires
(M. Nguyen-Chi / G. Lutfalla)
THÈME 3
Lymphopoïèse
(P. Guglielmi)
THÈME 4
Dynamique des Introns
(C. Mettling / G. Lutfalla)

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