Interactions hôte-bactérie et stratégies anti-infectieuses (V. Molle)

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Dans notre équipe, nous étudions la manière dont les bactéries pathogènes interagissent avec leur(s) hôte(s) lors de l'infection afin d'identifier des stratégies anti-infectieuses.

Dans ce but:

  • nous étudions l’adaptation de pathogènes extracellulaires (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa) dans les cellules hôtes au cours des processus infectieux
  • nous caractérisons le rôle des facteurs de virulence bactériens sécrétés au cours de l'infection par différents agents pathogènes tels que Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, ou S. aureus.
  • nous développons des modèles pathologiques du poisson zèbre pour étudier des infections spécifiques telles que l’infection du pied diabétique ou de patients atteints de la mucoviscidose.
Activités de recherche

Thème 1: Interactions bactériennes lors d'infections polymicrobiennes

Responsable : Dr. Virginie MOLLE


Dans l'hôte, les bactéries existent au sein de communautés complexes comprenant plusieurs espèces. Les interactions interspécifiques dans les infections polymicrobiennes peuvent influer sur la résistance aux antibiotiques, la virulence ou la persistance d'agents pathogènes bactériens au site d'infection, ainsi que sur l'évolution du résultat de l'infection. Les thérapies antibiotiques sont sélectionnées pour cibler l'agent pathogène le plus pertinent. Cependant, la réponse des agents pathogènes aux antimicrobiens dans un contexte polymicrobien n’est pas entièrement comprise. Même si les signes de compétition ou de coopération entre bactéries au cours de processus infectieux se développent, notre compréhension de leurs interactions est limitée.

Nos projets ont pour objectif d'étudier les interactions entre les bactéries et leurs hôtes et les conséquences sur la virulence et la sensibilité aux antimicrobiens des agents pathogènes, modifiant ainsi les conséquences de l’infection. Une meilleure compréhension de ces interactions permettra d'identifier des traitements plus efficaces et de définir de meilleures approches de diagnostic pour ces infections complexes.

Plus précisément, nous étudions:

- comment les interactions se produisent entre différents bactéries pathogènes ou opportunistes (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, etc.) lors d'infections humaines telles que chez des patients atteints de mucoviscidose, ou chez les diabétiques atteints d'ulcère du pied
- l'effet des interactions sur la sensibilité aux agents antimicrobiens des bactéries pathogènes
- le rôle du quorum sensing (QS) dans la virulence lors d"infections polymicrobiennes
- le développement du modèle du poisson zèbre pour étudier les interactions entre espèces lors du processus infectieux


Thème 2: Facteurs bactériens impliqués dans la survie intramacrophagique et strategies anti-virulence

Responsable : Dr. Anne BLANC-POTARD


Notre objectif est de mieux comprendre la phase intramacrophagique rencontrée par les agents pathogènes extracellulaires, en particulier dans le contexte de la mucoviscidose, et à identifier de nouvelles molécules antimicrobiennes ciblant des facteurs impliqués dans la survie au sein des macrophages.

Les bactéries pathogènes intracellulaires, telles que Mycobacterium tuberculosis ou Salmonella enterica, peuvent se répliquer dans les cellules phagocytaires. En revanche, les agents pathogènes extracellulaires, tels que Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa, évitent la phagocytose, favorisant ainsi la multiplication extracellulaire. Cependant, une phase intracellulaire peut être importante pour les agents pathogènes dits extracellulaires. Notre objectif principal est d’examiner la fonction et l’expression de facteurs de virulence bactériens spécifiques (MgtC, OprF, T3SS, ExoS ..) impliqués dans un stade intramacrophagique. Nous visons ensuite à déchiffrer le rôle de cette phase intracellulaire dans l’établissement, la dissémination et la persistance de l’infection, en utilisant des embryons de poisson zèbre, représentant un modèle puissant pour l’étude des interactions hôte-pathogènes. Les embryons déficients pour le canal CFTR sont utilisés comme substitut du contexte de la mucoviscidose.

De plus, le problème de la résistance aux antibiotiques de diverses bactéries nécessite le développement de nouvelles stratégies antibactériennes. Nos études sur les facteurs impliqués dans la survie intramacrophagique ont fourni de nouvelles cibles pour des stratégies ant-ivirulence. Nous avons récemment identifié des peptides hydrophobes bactériens capables de réduire la survie dans les macrophages  lors d’une surexpression ou d’une addition exogène. Notre objectif actuel est de déchiffrer les mécanismes d'action de peptides de synthèse d'intérêt et de tester leur activité antivirulence dans le modèle d'infection du poisson zèbre. A travers des collaborations, nous testons également l'efficacité de molécules inhibant d'autres cibles spécifiques (telles que NADK, T3SS ..) contre P. aeruginosa en utilisant un modèle d'infection des macrophages et un modèle d'infection via le poisson zèbre.

Thème 3: Rôle des modifications post-traductionnelles dans la survie bactérienne intracellulaire

Responsable : Dr. Laila GANNOUN

Nos projets étudient l'implication des modifications post-traductionnelles (MPT) dans la pathogenèse bactérienne et les interactions hôte-pathogène. Étant donné que les MPT jouent un rôle fondamental dans la physiologie cellulaire, il n’est pas surprenant que les agents pathogènes interfèrent de nombreuses manières différentes avec les MPT de leur hôte pour favoriser leur propre survie et leur réplication. Notre objectif est de déchiffrer les mécanismes développés par la bactérie pathogène, S. aureus, pour survivre dans les cellules hôtes. Nous nous concentrons sur l'adaptation de l'hôte au cours de l'infection par S. aureus en fonction de modifications post-traductionnelles.

Tout d'abord, nous étudions des protéines de signalisation bactériennes sécrétées telles que les protéines tyrosine phosphatases de faible poids moléculaire (PtpA et PtpB), afin de comprendre leurs rôles au cours de l'infection et/ou de l'adaptation de S. aureus au stress environnemental de l'hôte, conduisant à des modes encore inexplorés d'interactions hôte-pathogène chez S. aureus, tels que la modulation du statut de phosphorylation de réseaux de signalisation de l'hôte.

De plus, nous explorons le rôle de la SUMOylation, une MPT impliquée dans la survie intracellulaire des bactéries. Cette MPT peut modifier les protéines de l'hôte et/ou les protéines sécrétées par les bactéries après une infection des cellules de l'hôte. Notre objectif est (i) de déchiffrer la régulation par SUMOylation de facteurs de virulence sécrétés et/ou de protéines hôtes impliquées dans la survie et la virulence intracellulaire de S. aureus, (ii) d'identifier et de caractériser le protéome modifié par SUMO (ou SUMOylome) au cours de l'infection, et (ii) de cibler la SUMOylation de protéines de l'hôte ou sécrétées lors d'une infection pour développer des stratégies anti-virulence.

Thème 4: Manipulation du trafic membranaire de l'hôte par les bactéries pathogènes

Responsables : Dr. François LETOURNEUR

Nos projets ont pour but de comprendre comment des bactéries pathogènes peuvent détourner les fonctions de l'hôte pour échapper aux défenses des cellules infectées et se répliquer de manière intracellulaire. Cette question s’inscrit dans notre analyse initiée de longue date des événements de trafic membranaire se produisant lors de la phagocytose et la maturation des phagosomes chez le phagocyte professionnel Dictyostelium discoideum. En raison des nombreux outils moléculaires développés, cette amibe est un organisme modèle avantageux pour analyser la virulence de différentes bactéries pathogènes.

Les mécanismes de phagocytose de deux bactéries pathogènes sont étudiés: Legionella pneumophila et Mycobacterium marinum. Ces pathogènes se répliquent chez D. discoideum en utilisant des mécanismes distincts basés sur l'injection de protéines effectrices dans les cellules hôtes afin de modifier les processus cellulaires normaux. Notre objectif est d'identifier de nouveaux effecteurs bactériens et leurs cibles cellulaires afin de déchiffrer leurs rôles précis dans la virulence. Les connaissances acquises grâce à D. discoideum seront ensuite appliquées aux cellules de mammifères.

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