Immunité, inflammation et virulence bactérienne (G. Lutfalla)

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Immunité, Inflammation et Virulence Bactérienne
Georges Lutfalla / Mai Nguyen-Chi / Laure Yatime

Les organismes vertébrés sont soumis en permanence à des menaces provenant de leur environnement. Pour survivre, ils ont mis au point un système immunitaire extrêmement complexe capable de reconnaître une multitude de signaux de danger émis lors de l'invasion par des microorganismes étrangers ou produits de manière endogène dans un contexte pathologique. Si le système immunitaire contribue efficacement à éliminer ces menaces, une réponse immunitaire exacerbée peut à l'inverse entraîner une inflammation excessive, des lésions tissulaires et éventuellement des maladies.


Comprendre comment les effecteurs cellulaires et moléculaires du système immunitaire reconnaissent ces menaces, comment les cellules immunitaires sont reprogrammées pour combattre efficacement le danger et comment ces processus peuvent être contrôlés pour ne pas nuire à l'hôte, sont les principales questions auxquelles notre équipe tente d'apporter une réponse. Pour relever ce défi, nous avons mis en place une stratégie multidisciplinaire allant de l'étude de ces mécanismes à l'échelle moléculaire, grâce à des approches biochimiques et structurales, jusqu'à des investigations sur un organisme entier, le poisson zèbre, en visualisant ces processus par imagerie en direct chez la larve de poisson.
Activités de recherche

Groupe 1: Activation des cellules immunitaires

Responsable : Dr. Mai NGUYEN CHI

L’immunité innée constitue la première ligne de défense de l’organisme pour déjouer les pathogènes. Facilement manipulable, d’un point de vue génétique et embryologique, le zebrafish s’est révélé être un système modèle puissant pour étudier les réponses aux blessures et aux infections. La transparence de sa larve nous permet de visualiser les cellules immunitaires, tels que les neutrophiles et les macrophages, à l’échelle d’une cellule individuelle en temps réel.
Notre groupe utilise la larve de zebrafish pour comprendre comment les phagocytes se différencient et se défendent face aux microorganismes.

Groupe 2: Signaux de danger et inflammation chronique

Responsable : Dr. Laure YATIME

L'inflammation est une réaction naturelle générée par notre système immunitaire en réponse à une aggression externe ou interne. Un organisme en bonne santé est généralement capable de la stopper et de rétablir l'homéostasie lorsque la menace est éliminée. A l'inverse, une inflammation incontrôlée devient délétère pour l'organisme et peut causer des dommages graves, conduisant potentiellement à une maladie ou exacerbant une pathologie sous-jacente si l'inflammation devient chronique.
Nous nous intéressons aux acteurs moléculaires du système immunitaire inné dont l’activation excessive par des signaux de danger pathogènes ou endogènes entraîne une inflammation chronique liée à des pathologies humaines telles que les maladies hémolytiques, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin ou encore les cancers. Nos travaux ont pour but de comprendre comment la reconnaissance de ces signaux de danger par des récepteurs immuns spécifiques engendre une réponse pro-inflammatoire favorisant la progression de ces pathologies. Pour ce faire, nous utilisons une approche multidisciplinaire combinant la biochimie, la biologie cellulaire, la biologie structurale et la modélisation in vivo chez le poisson zèbre.

Groupe 3: Défenses antibactériennes et inflammation dans la mucoviscidose

Responsable : Dr. Audrey BERNUT

La mucoviscidose est l'une des maladies génétiques létales les plus fréquentes au monde. Dans la mucoviscidose, des mutations dans le gène cftr génère l’accumulation d’un mucus épais dans les voies respiratoires des patients. Cela favorise des colonisations récurrentes par différentes bactéries pathogènes ainsi qu’une réponse immunitaire exagérée, qui ensembles conspirent pour causer des lésions pulmonaires fatales. De plus, les mutations dans cftr impacteraient les réponses immunitaires chez les patients, les rendant plus nocives mais moins efficaces pour lutter contre les pathogènes bactériens. Cependant, les mécanismes par lesquels CFTR agit vis-à-vis de ces processus sont mal compris.

Dans le but d’accroître notre compréhension de de cette réponse immunitaire altérée dans la mucoviscidose, nous avons développé une approche basée sur l’utilisation de modèles de zebrafish dépourvus de CFTR. Grâce à sa transparence, la larve de zebrafish est un système in vivo inégalé pour la visualisation et l’étude des effets directs d’un CFTR dysfonctionnel sur les réponses anti-infectieuse et inflammatoire à l’échelle d’une cellule et, nous autorise un regard sur certains aspects de la pathologie pulmonaire associée à la maladie.

Grâce à l’exploitation de la larve de zebrafish, notre travail a pour but :

  1. d’évaluer comment CFTR régule les réponses immunitaires innées et comment son déséquilibre peut favoriser l'infection et l'inflammation dans la mucoviscidose.
  2. d’identifier des composés thérapeutiques susceptibles de rétablir l'équilibre immunitaire et le contrôle des infections.

Groupe 4: Mécanismes bactériens de survie intramacrophagique et stratégies anti-virulence

Responsable : Dr. Anne BLANC-POTARD

Notre objectif est de mieux comprendre la phase intramacrophagique rencontrée par la bactérie pathogène extracellulaire Pseudomonas aeruginosa, en particulier dans le contexte de la mucoviscidose (CF). Nous avons identifiés divers facteurs bactériens impliqués dans cette étape, qui constituent des cibles thérapeutiques pour de nouvelles molécules anti-infectieuses. Nous développons le modèle embryon de poisson-zèbre pour définir l’implication de cette phase intramacrophagique dans l’établissement et la persistance de l’infection, dans un contexte normal ou CF. Nous utilisons également ce modèle vertébré pour tester de nouvelles stratégies pour limiter l’infection à P. aeruginosa.

Groupe 5: Communication cellulaire dans la niche hématopoïétique

Responsable : Dr. Etienne LELIEVRE

Suite à leur émergence de l'endothélium hémogénique de l'aorte, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) rejoignent et ensemencent un organe hématopoïétique transitoire, le tissu hématopoïétique caudal (CHT). Le CHT est un plexus vasculaire complexe composé de cellules endothéliales, de cellules stromales et d'extensions neuronales qui, ensemble, permettent l'expansion et la différenciation des CSH pour donner naissance à des progéniteurs ainsi qu'à des cellules hématopoïétiques matures.
La migration des CSH dans le CHT implique des interactions physiques avec les cellules endothéliales et stromales déclenchant le réarrangement des cellules endothéliales pour former des «poches de cellules souches» qui fournissent le bon environnement pour la prolifération des HSC et un bon équilibre entre le maintien de la tige et la différenciation.
Nos travaux portent actuellement sur la caractérisation des mécanismes à l'œuvre chez les poissons déficients en composants de la superfamille TGF-beta/BMP qui présentent une prise de greffe de CSH compromise dans le CHT. Nos résultats en cours fourniront les bases d'un projet plus large visant à comprendre aux niveaux cellulaire et moléculaire comment les CSH, les cellules endothéliales, les cellules stromales et les nerfs dialoguent pour établir une niche hématopoïétique pleinement opérationnelle.

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GROUPES DE RECHERCHE

Responsables

Georges Lutfalla
Georges LUTFALLA
DR1 CNRS
georges.lutfalla[arobase]umontpellier.fr

         
Mai NGUYEN-CHI        
CRCN CNRS
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Laure YATIME
CRCN INSERM
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