Défenses anti-bactériennes et inflammation dans la mucoviscidose (A. Bernut)

Défenses anti-bactériennes et inflammation dans la mucoviscidose
Audrey Bernut

La mucoviscidose est l'une des maladies génétiques létales les plus fréquentes au monde. Dans la mucoviscidose, des mutations dans le gène cftr génère l’accumulation d’un mucus épais dans les voies respiratoires des patients. Cela favorise des colonisations récurrentes par différentes bactéries pathogènes ainsi qu’une réponse immunitaire exagérée, qui ensembles conspirent pour causer des lésions pulmonaires fatales. De plus, les mutations dans cftr impacteraient les réponses immunitaires chez les patients, les rendant plus nocives mais moins efficaces pour lutter contre les pathogènes bactériens. Cependant, les mécanismes par lesquels CFTR agit vis-à-vis de ces processus sont mal compris.

Dans le but d’accroître notre compréhension de de cette réponse immunitaire altérée dans la mucoviscidose, nous avons développé une approche basée sur l’utilisation de modèles de zebrafish dépourvus de CFTR. Grâce à sa transparence, la larve de zebrafish est un système in vivo inégalé pour la visualisation et l’étude des effets directs d’un CFTR dysfonctionnel sur les réponses anti-infectieuse et inflammatoire à l’échelle d’une cellule et, nous autorise un regard sur certains aspects de la pathologie pulmonaire associée à la maladie.

Grâce à l’exploitation de la larve de zebrafish, notre travail a pour but :

  1. d’évaluer comment CFTR régule les réponses immunitaires innées et comment son déséquilibre peut favoriser l'infection et l'inflammation dans la mucoviscidose.
  2. d’identifier des composés thérapeutiques susceptibles de rétablir l'équilibre immunitaire et le contrôle des infections.
Axes de recherche

 


Axe 1 : Évaluer comment CFTR influence la réponse anti-infectieuse des phagocytes professionnels

Les patients atteints de mucoviscidose sont particulièrement vulnérables aux infections par différents pathogènes bactériens tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa ou encore certaines mycobactéries atypiques telles que Mycobacterium abscessus.

Nous avons récemment mis en place des modèles de zebrafish dépourvus de CFTR capables de reproduire cette sensibilité vis-à-vis de ces mêmes bactéries. En particulier, nos travaux montrent que cette sensibilité aux infections chez les zebrafish mucoviscidosiques est en partie déterminée par une activité antibactérienne des phagocytes professionnels moins efficace pour lutter contre les pathogènes.

Grâce à l’utilisation combinée de pathogènes fluorescents et de lignées transgéniques marquant les cellules immunitaires, notre objectif est de définir le rôle de CFTR dans la régulation des défenses bactéricides des phagocytes professionnels vis-à-vis de différents pathogènes représentatifs de la maladie et donc de comprendre comment un déséquilibre conduit aux infections non contrôlées dans la mucoviscidose.

 

Axe 2 : Évaluer comment CFTR régule le potentiel inflammatoire des cellules épithéliales et myéloïdes et module la réparation tissulaire.

L'inflammation chronique à dominante neutrophile est une des caractéristiques de la pathologie pulmonaire associée à la mucoviscidose et provoque à terme la mort prématurée des patients. Si pendant longtemps, l’infection a été perçue comme l’élément initiateur de l’inflammation dans les voies respiratoires des patients, certaines observations montrent la présence d’une inflammation préexistante avant tout signe d’infection des poumons.

Nos travaux, utilisant la larve de zebrafish révèlent, par exemple, qu’une perte de CFTR modifie la réponse épithéliale aux lésions non infectieuses et conduit à une inflammation neutrophile excessive et persistante. Cette inflammation non contrôlée a pour conséquence un défaut de réparation tissulaire.

Nous cherchons à définir le rôle de CFTR dans la régulation du potentiel inflammatoire et régénératif de l’hôte, dans le but d’obtenir une meilleure caractérisation des mécanismes impliqués dans l’inflammation persistante et le défaut de réparation tissulaire dans la mucoviscidose. Pour ce faire, en exploitant la larve de zebrafish en contexte normale ou mucoviscidosique, nous étudions l'activité des cellules épithéliales et myéloïdes au cours des processus inflammatoires et régénératifs dans le cadre d’une l'inflammation de type septique ou aseptique.

 

Axe 3 : Proposer de nouvelles alternatives thérapeutiques pour les patients atteints de mucoviscidose 

Réduire les effets délétères de l’infection et inflammation est un élément clef de la prise en charge des patients mucoviscidosiques. L’identification des processus moléculaires et cellulaires sous-jacents à l’inflammation et à l’infection dans la mucoviscidose, nous renseignent sur les mécanismes immunitaires les plus intéressants à optimiser ou inhiber dans une perspective thérapeutique.

Notre but est d’identifier et de caractériser des composés anti-inflammatoires, pro-résolutifs et/ou immuno-modulateurs capables de rééquilibrer l’immunité innée et restaurer l'intégrité épithéliale, voire de contrôler l’infection dans la mucoviscidose.

Pour ce faire, nous utilisons la larve de zebrafish car son avantage majeur est de pouvoir visualiser l’action thérapeutique d’une molécule sur l’inflammation ou l’infection in vivo.

Organismes modèles :

Mycobacterium abscessus

Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa

Zebrafish

 

Processus biologiques étudiés :

Interactions hôte/pathogène

Inflammation

Techniques utilisées :

Expérimentation animale

Bactériologie

Criblage phénotypique

Application médicale :

Identification de cibles potentielles pour le développement de molécules immuno-modulatrices

Identification de molécules capables de restaurer l’immunité innée en contexte mucoviscidose

Personnes impliquées dans le projet
Collaborations
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Audrey BERNUT
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