Mécanismes bactériens de survie intramacrophagique et stratégies anti-virulence
Anne Blanc-Potard
Notre objectif est de mieux comprendre la phase intramacrophagique rencontrée par la bactérie pathogène extracellulaire Pseudomonas aeruginosa, en particulier dans le contexte de la mucoviscidose (CF). Nous avons identifiés divers facteurs bactériens impliqués dans cette étape, qui constituent des cibles thérapeutiques pour de nouvelles molécules anti-infectieuses. Nous développons le modèle embryon de poisson-zèbre pour définir l’implication de cette phase intramacrophagique dans l’établissement et la persistance de l’infection, dans un contexte normal ou CF. Nous utilisons également ce modèle vertébré pour tester de nouvelles stratégies pour limiter l’infection à P. aeruginosa.
Notre objectif est de mieux comprendre la phase intramacrophagique rencontrée par les agents pathogènes extracellulaires, en particulier dans le contexte de la mucoviscidose, et à identifier de nouvelles molécules antimicrobiennes ciblant des facteurs impliqués dans la survie au sein des macrophages.
Axe 1 : Facteurs bactériens impliqués dans la survie intramacrophagique
Les bactéries pathogènes intracellulaires, telles que Mycobacterium tuberculosis ou Salmonella enterica, peuvent se répliquer dans les cellules phagocytaires. En revanche, les agents pathogènes extracellulaires, tels que Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa, évitent la phagocytose, favorisant ainsi la multiplication extracellulaire. Cependant, une phase intracellulaire peut être importante pour les agents pathogènes dits extracellulaires. Notre objectif principal est d’examiner la fonction et l’expression de facteurs de virulence bactériens spécifiques (MgtC, OprF, T3SS, ExoS ..) impliqués dans un stade intramacrophagique. Nous visons ensuite à déchiffrer le rôle de cette phase intracellulaire dans l’établissement, la dissémination et la persistance de l’infection, en utilisant des embryons de poisson zèbre, représentant un modèle puissant pour l’étude des interactions hôte-pathogènes. Les embryons déficients pour le canal CFTR sont utilisés comme substitut du contexte de la mucoviscidose (Figure 1).
Axe 2 : Stratégies anti-virulence
Le problème de la résistance aux antibiotiques de diverses bactéries nécessite le développement de nouvelles stratégies antibactériennes. Nos études sur les facteurs impliqués dans la survie intramacrophagique ont fourni de nouvelles cibles pour des stratégies anti-virulence. Nous avons récemment identifié des peptides hydrophobes bactériens capables de réduire la survie dans les macrophages de Salmonella typhimurium et P. aeruginosa lors d’une surexpression ou d’une addition exogène. Notre objectif actuel est de déchiffrer les mécanismes d'action de peptides de synthèse d'intérêt et de tester leur activité anti-virulence dans le modèle d'infection du poisson zèbre. A travers des collaborations, nous testons également l'efficacité de molécules inhibant d'autres cibles spécifiques (telles que NADK, T3SS ..) contre P. aeruginosa en utilisant un modèle d'infection des macrophages et un modèle d'infection via le poisson zèbre (Figure 2). 
Responsable
Anne BLANC-POTARD
DR2 CNRS
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