Projets de recherche - Groupe A. Bernut
AXE 1 : ÉVALUER L'INFLUENCE DE LA CFTR SUR LA RÉPONSE ANTI-INFECTIEUSE DES PHAGOCYTES PROFESSIONNELS
Les patients atteints de fibrose kystique (FK) sont particulièrement vulnérables aux infections par divers pathogènes bactériens tels que Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa ou certaines mycobactéries atypiques telles que Mycobacterium abscessus.
Nous avons récemment mis au point des modèles de poisson zèbre dépourvus de CFTR fonctionnel. Ces modèles récapitulent la susceptibilité aux pathogènes bactériens observée chez les patients atteints de FK. En particulier, nos travaux montrent que cette susceptibilité aux infections chez le poisson zèbre déficient en CFTR est en partie conditionnée par une activité antibactérienne moins efficace des phagocytes professionnels, entravant ainsi l'efficacité de la lutte contre les pathogènes.
Grâce à l'utilisation combinée de pathogènes fluorescents et de lignées transgéniques marquant les cellules immunitaires, notre objectif est de définir le rôle de CFTR dans la régulation des défenses bactéricides orchestrées par les phagocytes professionnels contre différents pathogènes représentatifs de la maladie, et donc de comprendre comment un déséquilibre conduit à des infections incontrôlées dans la FK.
AXE 2 : ÉVALUER COMMENT LE CFTR RÉGULE LE POTENTIEL INFLAMMATOIRE DES CELLULES ÉPITHÉLIALES ET MYÉLOÏDES, ET COMMENT IL MODULE LA RÉPARATION DES TISSUS
L'inflammation chronique dominée par les neutrophiles est l'une des caractéristiques de la pathologie pulmonaire associée à la mucoviscidose, et elle provoque à terme le décès prématuré des patients. Si pendant longtemps, l'infection a été perçue comme l'élément initiateur de l'inflammation dans les voies respiratoires des patients, certaines observations montrent la présence d'une inflammation préexistante avant tout signe d'infection dans les poumons.
En utilisant des larves de poisson zèbre, nos travaux révèlent qu'une perte de CFTR altère la réponse épithéliale à des lésions non infectieuses et conduit à une inflammation neutrophilique excessive et persistante. Cette inflammation incontrôlée entraîne un défaut de réparation tissulaire.
Nous cherchons à définir le rôle de CFTR dans la régulation du potentiel inflammatoire et régénératif de l'hôte, dans le but d'obtenir une meilleure caractérisation des mécanismes impliqués dans la persistance de l'inflammation et dans le défaut de réparation tissulaire au cours de la mucoviscidose. Pour ce faire, nous exploiterons le modèle de la larve de poisson zèbre dans un contexte normal ou mucoviscidaire, et nous étudierons l'activité des cellules épithéliales et myéloïdes au cours des processus inflammatoires et régénératifs dans le contexte d'une inflammation septique ou aseptique.
AXE 3 : PROPOSER DE NOUVELLES ALTERNATIVES THÉRAPEUTIQUES POUR LES PATIENTS ATTEINTS DE MUCOVISCIDOSE
La réduction des effets délétères de l'infection et de l'inflammation est un élément clé du traitement des patients atteints de FK. L'identification des processus moléculaires et cellulaires qui sous-tendent l'inflammation et l'infection dans la FK fournit des informations sur les mécanismes immunitaires les plus intéressants à optimiser ou à inhiber d'un point de vue thérapeutique.
Notre objectif est d'identifier et de caractériser des composés anti-inflammatoires, pro-résolutifs et/ou immuno-modulateurs capables de rééquilibrer l'immunité innée et de restaurer l'intégrité épithéliale, voire de contrôler l'infection au cours de la FK.
Pour ce faire, nous utiliserons la larve de poisson zèbre car son avantage majeur est de pouvoir visualiser l'action thérapeutique d'une molécule sur l'inflammation ou l'infection in vivo.
ORGANISMES MODÈLES :
Mycobacterium abscessus
Staphylococcus aureus
Pseudomonas aeruginosa
Poisson zèbre
LES PROCESSUS BIOLOGIQUES ÉTUDIÉS :
Interactions hôte-pathogène
Inflammation
TECHNIQUES UTILISÉES :
Expérimentation animale
Bactériologie
Dépistage du phénotype
LES APPLICATIONS MÉDICALES :
Identification de cibles potentielles pour le développement de molécules immuno-modulatrices
Identification de molécules capables de restaurer l'immunité innée dans le contexte de la mucoviscidose