Décryptage du métabolisme des phospholipides de Plasmodium

Responsables du thème : rachel Cerdan, Sharon WEIN, Kai Wengelnik

Les phospholipides (PL) sont des composants essentiels des membranes biologiques. Le parasite du paludisme, Plasmodium falciparum, utilise sa propre machinerie métabolique pour synthétiser les PL par le biais d'un réseau complexe de voies métaboliques. Les PL les plus abondants dans les globules rouges infectés par P. falciparum sont la phosphatidylcholine (PC), la phosphatidyléthanolamine (PE), la phosphatidylsérine (PS) et le phosphatidylinositol (PI) et ils constituent la majeure partie des lipides qui forment les membranes du parasite.

1- Sur la base de la lipidomique, nous avons récemment obtenu une vue d'ensemble du métabolisme des principales PL chez P. falciparum. Nos données ont soulevé de nouvelles questions sur les sources de PLs, les liens entre les multiples voies et l'existence de certaines étapes enzymatiques spécifiques.

Notre objectif est d'identifier les goulots d'étranglement, les effets compensatoires et l'interaction entre les différentes voies de la PL par des études lipidomiques utilisant des précurseurs marqués au deutérium. Les résultats nous permettront de sélectionner de nouvelles cibles thérapeutiques.

Nous avons précédemment identifié l'enzyme CCT (CTP:phosphocholine cytidylyltransferase) dans la voie de biosynthèse des PC comme une cible potentielle prometteuse. Notre équipe a déterminé les structures 3D du domaine catalytique de la PfCCTen absence et en présence de ses substrats et de son produit. Notre objectif est d'identifier et d'optimiser de nouveaux inhibiteurs spécifiques de PfCCTavec une activité antipaludique en utilisant une approche intégrée basée sur la cible combinant le criblage de ligands et la détermination de la structure 3D.

2- Les phosphoinositides (PPI), dérivés phosphorylés de l'IP, sont des PL quantitativement mineurs ayant des fonctions importantes dans la signalisation intracellulaire et l'identité membranaire. Nous avons identifié les PPI présents dans les érythrocytes infectés par P. falciparum et produit un catalogue d'enzymes et de protéines de liaison prédites dans le protéome de Plasmodium.

Notre objectif est de caractériser les kinases lipidiques, les phosphatases lipidiques et les protéines de liaison aux PPI et d'évaluer leur potentiel en tant que futures cibles médicamenteuses.