Développement de nouveaux composés et évaluation de leur potentiel antipaludique

Responsable du thème : Rachel Cerdan

Projet 1 : Développement d'analogues de la purine en tant que composés antipaludiques puissants.

PIs : Rachel Cerdan et Sharon Wein

Nous avons identifié une nouvelle série d'AcycloNucléoside Phosphonates (ANP) avec une activité antipaludique significative in vitro contre les stades sanguins asexués et une efficacité in vivo( souris infectées parP. vinckei- et P. berghei-). Le composé principal présente une activité antipaludique de l'ordre du nanomolaire avec un indice de sélectivité très élevé. Les ANP n'ont pas de lien structurel avec les médicaments existants et ont un mode d'action original.

Nos objectifs sont les suivants

• d'optimiser le composé principal de cette classe et de concevoir une molécule administrable par voie orale susceptible d'être développée en phase préclinique.

• afin d'évaluer le potentiel inhibiteur du composé sur les différentes étapes du cycle de vie du parasite Plasmodium.

• de décrypter son mode d'action en identifiant et en validant sa cible thérapeutique.

Projet 2: Évaluation d'un nouveau principe de stratégie antipaludique par l'activation chimique du canal ionique mécanosensible Piezo1 spécifique à la cellule hôte.

PI : Kai Wenglenik

Les canaux Piezo sont des canaux cationiques mécanosensibles des organismes eucaryotes supérieurs qui sont absents des espèces de Plasmodium ou d'autres parasites apicomplexes. Les globules rouges n'expriment que le canal Piezo1. Un lien entre la fonction de Piezo1 et l'infection par le paludisme a été démontré pour la première fois en utilisant un modèle de souris. Le phénotype protecteur a été lié à l'état d'hydratation des globules rouges. Plus intéressant encore, cette étude a également identifié un nouveau polymorphisme dans le Piezo1 humain qui est très abondant chez les personnes en bonne santé d'origine africaine (environ 30 % des porteurs). Ce polymorphisme confère une réduction des taux d'infection des GR par P. falciparum dans les cultures in vitro. Actuellement, très peu de composés ont été décrits comme interférant avec la fonction de Piezo1, le plus largement utilisé étant l'activateur de Piezo1 Yoda1.

Les objectifs de notre projet sont les suivants :

• Caractérisation de l'effet protecteur de l'activation de Piezo1 par stimulation chimique sur l'infection à falciparum.
• Identification et sélection de nouveaux activateurs Piezo1 dotés d'une puissante activité antipaludique.
• Évaluation de la possibilité que l'activation chimique de Piezo1 du GR humain puisse servir de nouveau principe de stratégie antipaludique puisque nous ciblons une protéine de la cellule hôte et non le parasite lui-même.